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Morfovirtual 2018

BASES MOLECULARES DE LA ATEROSCLEROSIS. ASPECTOS GENETICOS Y MARCADORES BIOQUIMICOS

Autores:             
Iván Triana de la Paz 1 Yunexy Aguado Besú 2  Elina Navarro López 3 Raúl Padrón Ortega 4 Belkis Cabrera Roche 5

1 Especialista 1er grado en Medicina General Integral e Histología. Departamento de ciencias básicas biomédicas. Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas, Villa Clara, Cuba.   
2 Especialista 1er grado en Medicina General Integral. Residente 3er año Especialidad de Histología. Departamento de ciencias básicas biomédicas. Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas, Villa Clara, Cuba. 
3 Especialista 1er grado en Medicina General Integral. Residente 3er año Especialidad de Histología. Departamento de ciencias básicas biomédicas. Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas, Villa Clara, Cuba. 
4 Especialista 1er grado en Medicina General Integral. Residente 3er año Especialidad de Histología. Departamento de ciencias básicas biomédicas. Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas, Villa Clara, Cuba. 
5 Especialista 1er grado en Medicina General Integral e Histología. Departamento de ciencias básicas biomédicas. Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas, Villa Clara, Cuba. 

Introducción.
La enfermedad aterosclerótica es tan antigua como la humanidad, existiendo descripciones de placas aterosclerosas en momias egipcias, 500 años antes de Cristo, estudiadas desde principios del siglo pasado. Estas investigaciones analizaron aortas, coronarias, ilíacas y otras arterias concluyendo que no existen diferencias anatomopatológicas con los hallazgos actuales.
Las primeras teorías fueron establecidas por anatomopatólogos hace más de un siglo, propuestas por Von Rokitansky en 1852 y por Rudolph Virchow en 1862. Estas primeras Hipótesis: " la hipótesis trombótica o de la Incrustacion " y " la teoría lipídica o de la Insudación", respectivamente. Los mecanismos citados por estos investigadores fueron comprobados años después por medio de la investigación científica y la epidemiología.
Actualmente la hipótesis más acepta­da considera la aterosclerosis como el resultado de una respuesta inflamatoria de la pared a diferentes formas de lesión. El carácter crónico del proceso conduce a la formación de lesiones focales o placas que, en fases avanzadas, pueden ocluir la luz de los vasos directa­mente o mediante complicación trombótica.1
Aunque los factores de riesgo principales son conocidos, éstos no explican la totalidad de los casos en que se presenta la enfermedad y existe considerable interés por introducir nuevos marcadores que pueden ser utilizados en la prevención, diagnóstico, pronóstico, monitoreo del tratamiento y predicción de la recurrencia de la enfermedad. Se han identificado biomarcadores plasmáticos de: inflamación, activación de la célula endotelial, estrés oxidativo, crecimiento angiogénico, activación plaquetaria, trombosis y también apolipoproteínas, lipoproteínas y otras moléculas, en el mecanismo de producción de la misma.
La Aterosclerosis es considerada en la actualidad como una epidemia que se ha constituído en un problema de Salud Pública mundial. Las lesiones ateroscleróticas son las alteraciones más comunes adquiridas de los vasos sanguíneos. Más de la mitad de las muertes anuales en países desarrollados están relacionadas con complicaciones de la enfermedad aterosclerótica, entre ellas la cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, las enfermedades cerebro vasculares y la gangrena de los miembros. En Cuba y particularmente en nuestra provincia, encontramos un comportamiento similar.2,3
La razón del incremento de la aterosclerosis parece estar ligado al alto desarrollo y prosperidad alcanzado sobre todos en los países industrializados, lo cual expone a sus habitantes a la abundancia y a factores de riesgo de enfermedad coronaria, que se han ido descubriendo con el transcurso de los años, como son la dislipidemia, el tabaquismo, la hipertensión arterial, el stress, etc. Por ello creemos conveniente recordar las palabras de Lucretius, expresadas 50 años antes de Cristo : " En los tiempos primitivos, el hambre enviaba los cuerpos extenuados a la muerte; ahora en cambio, los lleva a la tumba la prosperidad." De Rerum Natura,Cap.5,1.1007.3,4
Objetivo.
Describir las bases moleculares y aspectos genéticos implicados en la aterosclerosis y los marcadores bioquímicos relacionados con el manejo de esta enfermedad.

Material y Métodos.
Para la localización de los documentos bibliográficos se utilizaron varias fuentes documentales. Se utilizaron textos básicos y de consulta y se realizó una búsqueda bibliográfica desde el 28 de febrero al 30 de abril del 2018 en Scielo Cuba, en el buscador “Google Académico” utilizando las palabras claves: aterosclerosis, disfunción endotelial, marcadores bioquímicos, factores genéticos. Como resultado de la búsqueda se obtuvieron 114 artículos, de los que se seleccionaron los 21 artículos que describieran con mayor profundidad las temáticas de nuestro interés.

Desarrollo.
Biología molecular de la aterosclerosis. Las bases moleculares del riesgo cardiovascular y cerebrovascular en la aterosclerosis.
La acumulación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el espacio subendotelial parece ser uno de los primeros episodios asociados al desarrollo de le­siones ateroscleróticas. Las LDL retenidas en la pared sufren procesos de oxidación (LDLox) y generan pro­ductos con actividad quimiotática para monocitos y células musculares lisas (CML). Los monocitos atra­viesan el endotelio, y se diferencian a macrófagos, captan de forma masiva LDLox y se transforman en células espumosas cuya acumulación en la íntima ori­gina la formación de la estría grasa. 5
En la aterogénesis intervienen múltiples factores de crecimiento, cito­cinas y otras sustancias producidas por las células en­doteliales, las CML, los macrófagos y los linfocitos T, que regulan la respuesta inflamatoria y la proliferación celular. El resultado de la interacción de estos facto­res es una respuesta fibroproliferativa que hace evolu­cionar la estría grasa a placa aterosclerótica más compleja. La rotura o ulceración de las placas inestables tiene como consecuencia la exposición de superficies procoagulantes y protrombóticas que provocan la acti­vación de plaquetas y la formación de trombos, que pueden desencadenar complicaciones clínicas, o bien contribuir al crecimiento de la placa de forma asintomática. En la estabilidad de las placas desempeña un papel clave su cubierta fibrosa, formada fun­damentalmente por proteínas de matriz extracelular sintetizadas por las CML como el colágeno y proteo­glicanos. Las placas más vulnerables contienen un gran núcleo lipídico envuelto por una cubierta fibrosa delgada. Este núcleo se compone de material lipídico intracelular, que ha sido internalizado por macrófagos y CML, y lípido extracelular, que deriva de la reten­ción de lipoproteínas circulantes y del liberado por las células que sufren necrosis. 3,5,6
Estudios epidemiológicos y con animales de laboratorio han determinado la existencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) predisponentes a enfermedad coronaria (EC) y enfermedad cerebrovascular (ECV), como colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), edad, obesidad, tabaquismo, bajas cifras de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), triglicéridos, diabetes mellitus e hipertensión arterial. Además, existe un componente genético confirmado por estudios con gemelos monocigóticos y otros estudios en los que la historia familiar de EC está asociada con la aparición de eventos coronarios.
Desde el punto de vista genético, la EC se clasifica como una enfermedad compleja, aunque existen formas de presentación de herencia mendeliana simple como en la hipercolesterolemia familiar, causada por mutaciones en los genes del receptor de LDL PCSK9 y ApoB. La principal diferencia consiste en que las enfermedades mendelianas las causan mutaciones en un gen que ocasionan un cambio funcional deletéreo en la proteína codificada y, por lo tanto, implican un riesgo elevado de que aparezca la enfermedad, mientras que las enfermedades complejas tienen causa en la interacción entre polimorfismos de pequeño efecto en múltiples genes con factores de riesgo ambientales.5,7
Papel de las lipoproteínas de baja densidad en la aterogénesis.
El colesterol se transporta en el plasma como compo­nente de las lipoproteínas. Aproximadamente dos ter­cios del colesterol total son transportados por las LDL. Las concentraciones plasmáticas elevadas de LDL son un factor de riesgo para el desarrollo prematuro de ate­rosclerosis y cardiopatía isquémica (CI). Ensayos clínicos con fármacos hipolipe­miantes, en concreto con los inhibidores del enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) re­ductasa (estatinas), han demostrado una estrecha rela­ción entre los valores circulantes de LDL y el riesgo de muerte asociado a CI.
La hipercolesterolemia se asocia no sólo con un mayor depósito de lípidos en las lesiones sino que va­lores elevados de LDL alteran diferentes funciones tanto de las células endoteliales como de las CML y de los monocitos. Las LDL alteran la función endote­lial: producen una respuesta disminuida de la dilata­ción dependiente de endotelio y un incremento de las moléculas de adhesión, proteínas que se localizan en la membrana de las células endoteliales y funcio­nan como puntos de anclaje al endotelio de monocitos circulante. En células endoteliales en cultivo, con­centraciones aterogénicas de LDL (> 160 mg/dl) pro­vocan cambios en el metabolismo del ácido araquidó­nico; alteran la producción de óxido nítrico (ON) y radicales libres; incrementan la expresión de molé­culas de adhesión per se y la inducida por citocinas, y aumentan la adhesión de monocito.5,8
La hipercolesterolemia activa la proliferación de CML y la expresión de la proteína-l quimiotáctica de monocitos (MCP-l). Las CML en cultivo proliferan más rápidamente con suero procedente de pacientes hipercolesterolémicos que con suero de individuos normocolesterolémicos. Además, se ha demostrado que el contenido de los ácidos grasos de la dieta, que se traduce en cambios en la composición de las LDL, influye en la capacidad del suero de inducir proliferación de las CML en cultivo, y que las dietas ricas en ácido oleico son las que resultan menos pro proliferativas y, por tanto, poten­cialmente poseen un mayor poder cardioprotector.3,8,9
Retención y modificación de las lipoproteínas de baja densidad en la íntima de la pared vascular
El sistema vascular se encuentra recubierto por una monocapa de células endoteliales que regulan la per­meabilidad de la pared vascular a elementos celulares y macromoléculas como las LDL. El flujo de LDL a través del endotelio tiene lugar según un gradiente de concentración mediante un proceso de transcitosis que no está mediado por receptor. Ciertos factores de ries­go, como la hipertensión o la hipercolesterolemia, favorecen la penetración y la retención de las LDL en la íntima por proteoglicanos y glucosaminoglicanos, lo que favorece los procesos de modificación proteolíti­cos y oxidativo.
La retención de las LDL en la íntima favorece el ataque de diversas enzimas que modifican las LDL e incrementan su aterogenicidad. La modificación de las LDL de la que se tiene un mayor conocimiento es la oxidación, en la que intervienen, en un primer momento, las células endoteliales y, posteriormente, las CML y los macrófagos. En primer lugar, se generan unas LDL que se han denominado mínimamente mo­dificadas (LDLmm), que presentan un grado de oxida­ción relativamente bajo, pero que activan el endotelio y poseen mayor capacidad que las LDL nativas de in­ducir la adhesión de monocitos. Varios sistemas enzimáticos, como la mieloperoxidasa y las lipooxigenasas, muy activos en los macrófagos, se han implicado en la oxidación de las LDL. La oxidación de las LDL puede ser poten­ciada por procesos patológicos subyacentes como la diabetes, ya que concentraciones elevadas de glucosa promueven la glucosilación y aceleran la oxidación.2
Las LDLox también promueven la diferenciación de monocitos a macrófagos, y modulan la activación en estas células de factores como el factor nuclear kappa B (NF-KB). Que también es activado por estímulos inflamatorios como citocinas, patógenos microbianos y virus. Su activación se ha detectado en macrófagos ,en células endoteliales y CML de lesiones ate­roscleróticas y no requiere induc­ción de su expresión, se encuentra en forma de heterodímero inactivo en el citoplasma, consiste en una subunidad p50 y otra p65. Cuando la célula es estimulada IKB se fosforila y experimenta ubiquitina­ción, lo que sirve de «señal» para que sufra degrada­ción proteolítica, el dímero p50/p65 se transloca al núcleo, donde activa la transcripción de genes diana que poseen en su promotor elementos de respuesta KB.2,3
Papel del endotelio: disfunción endotelial
El endotelio integra diversas funciones reguladoras que contribuyen a mantener la homeostasis de la pared vascular. Se ha denominado disfunción endotelial cualquier alteración de la fisiología del endotelio que produzca una descompensación de dichas funciones. El endotelio regula el tono vascular mediante la producción de moléculas vasodi­latadoras como el ON y la prostaciclina, y de sustan­cias vasoconstrictoras como la endotelina y la angiotensina II. El endotelio posee también propiedades antitrombóticas gracias a que, en su cara luminal, el heparán se asocia a la antitrombina III y la activa, con lo que previene la activación de la trombina. Por tan­to, una disfunción endotelial puede producir una per­turbación del balance entre los agentes vasoactivos o entre sus funciones pro y antitrombogénicas, con el consiguiente incremento de la adhesión de plaquetas. El endotelio expresa ade­más proteínas de membrana que actúan como molécu­las de adhesión para receptores específicos de monocitos y linfocitos T. Estas moléculas son selecti­nas como la E-selectina y la P-selectina y proteínas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas como VCAM-l y las moléculas de adhesión intercelular (ICAM-l, 2 y 3). El endotelio activado por agentes proinflamatorios expresa valores más ele­vados de estas moléculas de adhesión y de sustancias quimio atrayentes, lo que facilita la unión y migración de monocitos, estas moléculas son marcadores de evolución de las lesiones ateroscleróticas y procesos patológicos asociados. 4,10
Son múltiples los factores que pueden provocar una disfunción endotelial. Los más estudiados incluyen sustancias inmunorreguladoras como el TNF-α y la IL-l β, toxinas bacterianas como el lipopolisacárido y, sobre todo, el colesterol y las LDLox. En cultivos de células endoteliales se ha comprobado que las LDLox producen una disminución de la expresión de los títu­los de mARN y de proteína de la enzima eNOS. El ON liberado por el endotelio no sólo contribuye a mantener el tono arterial, sino que también evita la proliferación de las CML, disminuye la adhesión de monocitos y la agregación de plaquetas, y preserva de la oxidación a las LDL. Por tanto, la disminución de la liberación de ON potencia el daño endotelial y faci­lita la proliferación de las CML inducida por mitóge­nos.11
El endotelio también desempeña un papel clave en el proceso de angiogénesis que tiene lugar en las pla­cas ateroscleróticas. En este proceso, se requieren la migración y proliferación de las células endoteliales para generar nuevos vasos en el interior de las lesio­nes. La angiogénesis es activada por diferentes facto­res como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF), cuya expresión aumenta en respuesta a ciertas condiciones desencadenantes del proceso como la hi­poxia. El VEGF es un factor angiogénico mitógeno para las células endoteliales, que aumenta la permeabi­lidad vascular y modula la trombogenicidad. El VEGF estimula la liberación por parte de las células endoteliales de prostaciclina y ON, y a su vez el ON parece que actúa como un regulador endógeno que re­duce la expresión del VEGF en la pared vascular. Además de estos factores la trombina retenida por la matriz extra­celular, donde permanece funcionalmente activa, parece desempeñar un papel clave en la regulación del proceso. La trombina posee actividad mitogénica para las células endoteliales y modula la actividad de me­taloproteasas que degradan la matriz extracelular y fa­cilitan la migración celular.6,9,11
Papel de los monocitos/macrófagos
Debido al carácter de respuesta inflamatoria-fibro­proliferativa crónica del proceso aterosclerótico, los monocitos y linfocitos T tienen un papel clave tanto en su génesis como en la progresión de las lesiones. Uno de los episodios más tempranos en la formación de le­siones ateroscleróticas es la adhesión de monocitos circulantes al endotelio y su migración a la íntima atraídos por las LDLox y otras sustancias quimiotácticas sintetizadas por el endotelio ac­tivado, como el MCP-1. En la adhesión de los monocitos a la pared la primera interacción lábil entre el monocito y el endotelio se produciría a través de las selectinas. En el endotelio activado, la sobrexpresión de VCAM-l e ICAM-l permitiría la unión más estable de los mo­nocitos a través de receptores específicos. Por ejem­plo, VCAM-l se une específicamente a very late anti­gen-4 (VLA-4) de los monocitos, que es un receptor perteneciente a la subfamilia b1 de las integrinas. Pos­teriormente, el monocito atraviesa el endotelio a través de los espacios intercelulares donde participan otras proteínas especializadas como la molécula de adhesión plaquetar-1 (PECAM-1). 12
La activación en la íntima de los monocitos a ma­crófagos es estimulada por las LDL modificadas y di­ferentes moléculas producidas por los linfocitos T, las células endoteliales y las CML. Los linfocitos T pro­ducen interferón-γ (INF-γ) y TNF-α, y factores estimuladores de la for­mación de colonias como el GM-CSF.
Los macrófagos poseen la capacidad de captar LDL modificadas en grandes can­tidades y de convertirse en células espumosas. La acumulación de células espumosas en la íntima condu­ce a la formación de la denominada estría grasa. La es­tría grasa corresponde a la lesión tipo II en la clasifica­ción aceptada por la American Heart Association, que categoriza las lesiones ateroscleróticas en VIII fases o estadios.
Las LDL agregadas (LDLag) por su interacción con los proteoglicanos son captadas ávidamente por macrófagos en cultivo mediante fagocitosis, mientras que las LDLox se captan a través de los re­ceptores scavenger.
El colesterol libre es citotóxico, por lo que las célu­las lo reesterifican por medio de la enzima aciltransfe­rasa y lo acumulan, junto con triglicéridos y fosfolípi­dos, en el interior de vacuolas. Sin embargo, la capacidad de las células de acumular el colesterol es limitada. La formación de centros necróticos en las placas ateroscleróticas se atribuye precisamente a la li­sis de células espumosas que han saturado su capaci­dad de neutralizar el colesterol libre por esta vía. 3,12
Degradación de la cubierta fibrosa por los macrófagos
La aterosclerosis puede contemplarse como un proceso inflamatorio crónico. Una característica fundamental de cualquier respuesta inflamatoria es la ac­tividad de enzimas con capacidad de degradar el teji­do conectivo extracelular. En este proceso se atribuye un papel muy activo a los macrófagos que producen enzimas que degradan el tejido conectivo, como las metaloproteasas (colagenasa intersticial, gelatinasas y estromelisina). Las placas, de localización nor­malmente excéntrica, son más vulnerables a sufrir ro­tura o ulceración en las zonas de unión a la pared, re­gión definida como el hombro de la placa. La destrucción de la matriz extracelular por estas enzimas que degradan colágeno y proteoglicanos debilita la cápsula fibrosa de las placas y contribuye a su inestabilización y ro­tura. 7,12
Papel de las células musculares lisas
Las CML son el componente celular mayoritario de las lesiones ateroscleróticas iniciales, donde puede al­canzar hasta el 90% del contenido celular. En cambio, en las lesiones avanzadas predomi­na la matriz extracelular sobre las CML, por lo que actualmente se cuestiona la relevancia de la proliferación de las CML en la aterosclerosis y se especula sobre el papel protector que pueden ejercer, sobre todo por la capacidad de las CML de sintetizar proteínas de matriz extracelular, principal componente de la cubierta fibro­sa de las placas.
Las CML de la capa media son activadas por mo­léculas secretadas por el resto de células presentes en las lesiones ateroscleróticas, con lo que sufren una transformación fenotípica: CML de fenotipo contráctil no proliferativo se transforman en células que proliferan activamente, que migran atraídas por agentes quimiotácticos y que producen proteínas de matriz extracelular (colágeno, elastina y proteoglica­nos). 13,14
Activación de las células musculares lisas en la media y migración a la íntima.
La migración de las CML es controlada por un conjunto de moléculas como el bFGF, PDGF, EGF, la trombina, la angiotensina II y otras. Estos mitógenos inducen la expresión de pro­teasas que degradan la matriz extracelular, como la plasmina y metaloproteasas. La actividad de estas enzimas, cuya expresión se encuentra incrementada en las lesiones ateroscleróticas, facilita la migración de las CML. Una pro­teólisis mural aumentada puede potenciar la migra­ción y proliferación de las CML.
Proliferación de las células musculares lisas en la íntima y síntesis de matriz extra celular. 5,12,15
Formación de células espumosas a partir de células musculares lisas.
Las CML que proliferan activamente tienen una gran capacidad de sintetizar proteoglicanos que, al in­teraccionar con las LDL, favorecen su agregación y captación por las CML y macrófagos. Las CML activadas expresan receptores scavenger a través de los cuales captan LDL modificadas y dan origen a células espumosas. También se ha demostrado que las CML igualmente captan las LDLag a través del low density lipoprotein receptor-related protein (LRP) y acumulan cantidades significativas de éste­res de colesterol, considerados un marcador de forma­ción de célula espumosa. LRP es un receptor endocítico mul­tifuncional de 600 kDa que pertenece a la familia de los receptores de LDL y que es altamente expresado en las CML de pared vascular. El receptor ac­tivo consta de dos cadenas: una de unión a ligandos (cadena α) y otra de anclaje en la membrana (cadena β). El LRP une distintos ligandos que incluyen lac­toferrina, trombospondina, distintas lipoproteínas plas­máticas tales como VLDL, LpL, complejos LpL-lipo­proteínas ricas en triglicérido y Lp (a). Puesto que el LRP está altamente expresado en CML y que este re­ceptor no está regulado por las concentraciones intra­celulares de colesterol, el LRP puede considerarse un mecanismo de alta capacidad y baja especificidad que permite la captación por las CML de una gran canti­dad de LDLag.
La re­tención y agregación de la LDL subendotelial son pro­cesos clave en la aterogénesis y, puesto que el LRP está altamente expresado en las lesiones ateroscleróti­cas, la captación de LDL modificada por agrega­ción a través del LRP podría tener un papel significati­vo en la acumulación intracelular de lípido en CML en placas ateroscleróticas.3,5,12
Identificación de variantes genéticas.
La patología aterosclerótica tiene un componente hereditario importante. La identificación de los genes responsables del aumento del riesgo ha facilitado la detección de cambios deletéreos en la secuencia del DNA.
Se han descrito numerosos alelos de riesgo y la lista de genes candidatos asociados al desarrollo de patologías cardiovasculares no cesa de ampliarse.
La terapia con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa para el tratamiento de la hipercolesterolemia, muestra variaciones interindividuales. El polimorfismo del gen de la 3 hidroxi-3-metilglutaril reductasa, un número variable de repeticiones en tándem (TTA)n, se ha relacionado con hipercolesterolemia y la enfermedad arterial coronaria.
La enfermedad arterial coronaria (EAC) es una enfermedad poligénica cuyas bases moleculares aún se encuentran bajo investigación. El gen TP53 se ha relacionado a la etiología de la lesión aterosclerótica, ya que la proteína p53 se acumularía en este tejido, mediando la apoptosis de las células vasculares y también la apoptosis en la placa aterosclerótica dependiendo de los niveles de expresión inducidos por daño al DNA. Mutaciones o polimorfismos que se produzcan en este gen conducirá a una proteína con funcionalidad alterada que puede jugar un papel relevante en la patogénesis de esta enfermedad.5,16
Aspectos genéticos en la enfermedad cerebrovascular
El ictus es un síndrome de fisiopatogenia heterogénea con numerosos efectos genéticos. Estudios poblacionales anteriores han demostrado una correlación familiar. El antecedente de ictus de los padres se ha relacionado con ictus en los hijos con un significativo riesgo relativo de 2. 12
Marcadores genéticos en la prevención del riesgo cardiovascular
La hiperlipidemia familiar combinada (HLFC) es la forma más común de las dislipidemias familiares, con una prevalencia calculada entre 1–2% en población general. Esta entidad se caracteriza por niveles elevados de colesterol total y/o triglicéridos en suero. Se observan además concentraciones elevadas de LDL, IDL y VLDL, y de manera importante una concentración elevada de apolipoproteína B–100. Esta entidad se asocia además a desarrollo prematuro de ateroesclerosis.
Las bases moleculares de la HLFC no se han esclarecido totalmente. En distintos estudios se han analizado genes que codifican para proteínas involucradas en el metabolismo de lípidos, con un papel potencial en la fisiopatología de la HLFC. Hasta la fecha, los genes candidatos que se han estudiado más intensamente son: el gen de la lipasa lipoproteica lipasa hepática y el cluster de genes de las apoliproteínas AI/C–III/A–IV.
A través del tamizaje completo del genoma, se han identificado regiones ligadas en diferentes cromosomas para esta patología y algunos de sus rasgos particulares, para HLFC (10ql 1.2–10qter), para niveles altos de TG (10ql 1.2, 2q3l, lq2l–q23), para niveles altos de CT (10q11.2–10qter), o para niveles altos de apoB (21 q2l).5,12,16
Marcadores bioquímicos en la aterosclerosis. Su papel en las complicaciones más frecuentes de esta enfermedad.
El conocimiento adquirido en la fisiopatología de la aterosclerosis ha estimulado la investigación de numerosos biomarcadores. El término biomarcador (marcador biológico) fue introducido en 1989, recién en el año 2001 el National Institutes of Health estandarizó la definición de biomarcador como “una característica objetivamente medible y evaluada como indicadora de procesos biológicos normales, patológicos, o de respuesta farmacológica a una intervención terapéutica”. Desde el punto de vista bioquímico son moléculas sistémicas que se pueden determinar en el laboratorio, proteínas, enzimas y/o productos metabólicos que representan directa o indirectamente uno o más procesos biológicos o patológicos activos de un sistema definido o un estado de enfermedad.17
Biomarcadores de inflamación:
Proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-hs). La PCR-hs es un reactante de fase aguda, marcador clínico de riesgo cardiovascular y participa directa e indirectamente en numerosas acciones proaterogénicas en el subendotelio vascular. Recientemente un panel de expertos de la National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine estableció que PCR-hs alcanza los criterios establecidos para aceptarla como un biomarcador para el manejo del riesgo de EC en prevención primaria. De todos los marcadores de inflamación es el más aceptado para la prevención primaria de ECV.18,19
Interleuquina 6 (IL-6). Pacientes con SCA han demostrado tener niveles de IL-6 superiores a los de pacientes con angina estable, pero los aumentos que se observan no correlacionan con la severidad, sino que reflejarían la aterosclerosis presente en el sistema vascular.
Proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1). Numerosos estudios sugieren que MCP-1, como reflejo de la actividad de los MC, puede ser un potencial biomarcador debido a su rol en la desestabilización y ruptura de la placa; además, podría ser útil como objetivo terapéutico.
Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Se ha demostrado que pacientes con IAM reciente, IAM recurrente o que mueren por IAM tienen niveles de TNF-a superiores a los controles.
Interleuquina 18 (IL-18). Esta citoquina es un marcador de inflamación. Se sugiere que este marcador podría agregar información sobre el pronóstico de la enfermedad a los marcadores tradicionales.
Interleuquina 10 (IL-10). Es una citoquina con propiedades pleiotrópicas sus elevadas concentraciones se asocian con un incremento en el riesgo de futuros eventos cardiovasculares en mujeres postmenopaúsicas con EC.
Amiloide sérico A. Se sintetiza en el hígado en respuesta a estímulos inflamatorios. Desplaza a la Apo A1 de las HDL alterando su rol fisiológico. existe relación fuerte e independiente con futuros eventos cardiovasculares.17,19
Biomarcadores de activación de la célula endotelial:
Factor de von Willebrand FvW. FvW es un biomarcador de disfunción endotelial cuya elevada concentración se ha asociado con mortalidad por ECV, EC o stroke en sujetos sanos y en pacientes con EC establecida.
Molécula de adhesión intercelular 1 soluble (ICAM-1s). Los niveles circulantes de ICAM-1s liberadas de la superficie endotelial, han sido propuestos como índice de la activación endotelial. Recientemente el Women’s Health Study demostró que los niveles de ICAM-1s fueron predictores de progresión de aterosclerosis coronaria.
Molécula de adhesión a la célula vascular 1 (VCAM-1). El incremento de las formas solubles circulantes VCAM-1 se ha vinculado la EC y EAP. Se ha hallado aumentada en individuos con síndrome metabólico juntamente con monocitos CD54, refirmando la propensión para la aterosclerosis en sujetos con este desorden metabólico.
Selectinas. Selectina P se ha hallado elevada en pacientes con angina estable, inestable, IAM y enfermedad cerebrovascular. Se ha demostrado que los niveles de selectina E aumentan en pacientes con angina inestable e IAM. 19,20
Biomarcadores de estrés oxidativo:
Lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLox). LDLox es un biomarcador ligado a los desórdenes de las lipoproteínas y a la inflamación cuyos niveles circulantes se han asociado con la presencia de EC demostrada por angiografía.
Lipoproteína asociada a fosfolipasa A2 (Lp-PLA2). Esta lipasa asociada a LDL en suero o plasma es producida por los macrófagos y su expresión aumenta en las lesiones ateroscleróticas
Mieloperoxidasa (MPO). Esta enzima secretada por neutrófilos activados y monocitos/macrófagos libera ácido hipocloroso, un fuerte oxidante que promueve la formación de radicales libres. Los niveles de MPO se han visto incrementados en sujetos con SCA, en los que tiene valor diagnóstico y pronóstico.
NADPH oxidasas. Esta familia de enzimas se asocia con aterosclerosis subclínica e intervienen en el estrés oxidativo, disfunción endotelial, inflamación, hipertrofia, apoptosis y migración celular, entre otros procesos.
Isoprostanos. Los isoprostanos que resultan de la peroxidación no enzimática del ácido araquidónico por radicales libres podrían ser útiles como marcadores del estrés oxidativo. Los isoprostanos pueden estar aumentados en muchos desórdenes inflamatorios, lo que limita su valor predictivo.6,19,21
Biomarcadores de factores de crecimiento angiogénico:
Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). En pacientes con angina inestable los niveles de VEGF se han correlacionado con el riesgo de mortalidad o IAM independientemente de otros biomarcadores de necrosis cardíaca.
Factor de crecimiento plaquetario (PIGF). Son predictores de muerte o IAM no fatal independientemente de otros biomarcadores cardiacos.
Factor de crecimiento del hepatocito (HGF). Promueve el crecimiento celular y protege de la apoptosis.
Metaloproteinasas de la matriz (MMPs). MMP-2 y MMP-9 se hallan aumentadas en coronarios. Se ha detectado una fuerte asociación entre los niveles de MMP-9 y el riesgo de muerte por ECV. La combinación de las determinaciones de MMP-9 e IL-18 ha resultado de utilidad para identificar pacientes con muy alto riesgo. MMP-10 se ha asociado con inflamación y aterosclerosis subclínica.
Inhibidor tisular de la metaloproteinasa. Las MMP son inhibidas por TIMP y para su actividad requieren de la cosecreción de estos.
Proteína A asociada al embarazo. Es una metaloproteinasa que también se utiliza para el diagnóstico fetal del Síndrome de Down. Se expresa en ambos sexos y aumenta en presencia de placas ateromatosas rotas, pero no en placas estables. Sería útil para estratificar pacientes con SCA.19,21
Biomarcadores de activación plaquetaria:
Ligando CD40. CE, CML y MC presentes en la aterosclerosis expresan el receptor CD40. Las plaquetas originan abundante cantidad del ligando CD40 generando procesos pro inflamatorios. 10,11,19
Biomarcadores de trombosis:
Factor tisular. Es sintetizado en el subendotelio por CML y en la adventicia por fibroblastos. Se expresa por la activación por citoquinas de monocitos, plaquetas y CE y se asocia con la trombosis.
Fibrinógeno. Se ha informado que es un factor de riesgo independiente de ECV y un marcador de aterosclerosis subclínica asociado con el espesor de la íntima-media carotidea.
Inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). PAI-1 es un biomarcador informativo de trombosis y fibrinolisis cuyos niveles elevados son predictores de riesgo cardiovascular en hombres de edad media y que se ha observado aumenta el riesgo de recurrencia de IAM en hombres jóvenes.
Activador tisular del plasminógeno (t-PA). El antígeno t-PA está asociado con un incremento en el riesgo de IAM en hombres aparentemente sanos y en mujeres posmenopáusicas.
Factor VII y VIII. La asociación entre los niveles de factor VII y EC es controversial, aunque algunos autores lo han hallado predictor independiente. Niveles elevados de factor VIII se han vinculado con el aumento de riesgo de ECV.
Dímero D (DD). Es un marcador de formación y lisis de fibrina en procesos intra y extravasculares. Algunos autores han revelado que DD es un factor de riesgo independiente de mortalidad cardiovascular.
Fibrinopéptido A. Es un marcador de la actividad de la trombina sobre el fibrinógeno.2,19
Biomarcadores relacionados con los lípidos:
Apolipoproteína A-1 y B (Apo A-1)(Apo B). Estudios longitudinales han demostrado que niveles disminuidos de Apo A-1, como componente marcador de las HDL, es un factor de riesgo independiente y mejor predictor de EC que C-HDL. Se ha mostrado que Apo B posee mejor poder discriminante que los lípidos para la identificación de coronarios y controles.
Apo B es componente de todas las lipoproteínas aterogénicas (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)) y por cada una de esas partículas se encuentra una molécula de Apo B. Es por ello que la determinación de Apo B informa sobre el número de partículas aterogénicas en circulación. La terapia con inhibidores de la 3-hidroxi-3 metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) tiene mayor efecto en la reducción de C-LDL que en el número de partículas LDL, y por lo tanto, Apo B podría proveer mejor información terapéutica que la medida de C-LDL  .Los conocimientos actuales indican que la inclusión de Apo B en el panel de lípidos de rutina para la evaluación del riesgo cardiovascular puede mejorar el manejo del paciente.
LDL pequeñas y densas. El tamaño y el número de partículas de LDL son marcadores predictores de ECV. Las LDL pequeñas y densas son generadas cuando el exceso de triglicéridos en las lipoproteínas VLDL es intercambiado por colesterol esterificado de las LDL y se producen LDL más ricas en triglicéridos (por acción de la proteína de transferencia de colesterol esterificado -CETP). Estas partículas sufren la lipólisis en el hígado por acción de la lipasa hepática y se producen las LDL pequeñas y densas, más oxidables, con mayor penetración en el subendotelio y más aterogénicas.
Lipoproteína (a). La Lp(a) es un factor de riesgo continuo e independiente con una modesta asociación con el riesgo para EC y accidente cerebrovascular isquémico. Los valores son estables en los individuos durante la vida. No se conoce su rol fisiológico pero puede promover la inflamación, formación de células espumosas y trombosis. La apo (a) presenta numerosas isoformas y la más pequeña está asociada con la EC.
Lipoproteínas remanentes. Anormalidades cualitativas y cuantitativas en las lipoproteínas ricas en triglicéridos están asociadas con la EC
Subtipos de HDL. Las HDL pequeñas y densas, HDL3, tienen un importante rol antiaterogénico y podrían ser un marcador emergente. En presencia de dislipemia aterogénica (hipertrigliceridemia con disminuciones en el C-HDL y presencia de LDL pequeñas y densas) pueden estar disminuidas en circulación y funcionalmente alteradas (menor poder antioxidante y antiinflamatorio). El aumento selectivo de HDL3 podría ser un objetivo terapéutico.2,8,9,19
Otros biomarcadores:
Factor transformante del crecimiento beta 1 (TGF-ß1). El TGF-ß1 es un marcador de la ECV y un posible blanco terapéutico para la misma, pues interviene en el mecanismo de acción de drogas como glitazonas y estatinas. TGF-ß1 participa en el remodelamiento vascular disminuyendo la relación proliferación/apoptosis.
Leucotrienos. Los leucotrienos son mediadores inflamatorios a los que se atribuye un importante rol en la aterosclerosis y sus complicaciones isquémicas (SCA y stroke).
Ciclooxigenasa 2 (COX-2). Esta enzima es clave en la generación de prostaglandinas pro inflamatorias, como PGE2 y participa en diversas fases de la aterosclerosis. Resultados recientes indican que se han detectado incrementos de PGE2 en relación con marcadores tradicionales de riesgo aterosclerótico y es un posible marcador de aterosclerosis subclínica. La posibilidad de modular la actividad de COX-2, o de prostaglandinas derivadas de su efecto, puede representar una nueva alternativa en la prevención y tratamiento de la aterosclerosis.
Homocisteína. Está asociada con aumento en el riesgo de ECV. Niveles circulantes elevados de homocisteína aumentan el riesgo de enfermedad oclusiva en vasos coronarios, cerebrales y periféricos. Por cada incremento de 5 µmol/L de homocisteína en suero el riesgo de EAC aumenta 20%, independientemente de los factores de riesgo tradicionales.
Adiponectina. Proteína producida por el tejido adiposo con acciones antiaterogénicas ría inhibe la formación de la placa ateromatosa en casi todas sus etapas. Se ha demostrado que niveles elevados están asociados con un bajo riesgo de EC.
Neopterina. Enzima producida por los macrófagos considerada marcador de activación monocitos-macrófago con rol en la EC, sus niveles están elevados principalmente en pacientes con SCA y tiene valor predictivo para pacientes con SCA y EC estable.19,20,21

Conclusiones.
El conocimiento de las bases moleculares, los aspectos genéticos y los biomarcadores presentes en la aterosclerosis permite su uso en la prevención, el diagnóstico y la detección temprana, el pronóstico, la posibilidad de un del tratamiento individualizado y la predicción de la recurrencia de la enfermedad.

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