Morfovirtual 2018
NANOTECNOLOGÍA. APLICACIONES EN LAS CIENCIAS BIOMÉDICAS
Autores:
Beatriz Cuevas Haber1, Janet Cueto González2.
Estudiante de 2do año de Medicina, FCM “Manuel Fajardo”1; Especialista de 1er grado en Histología, Profesora Asistente de Ciencias Básicas, FCM “Manuel Fajardo”2. La Habana, Cuba.
e-mail: bechaber@infomed.sld.cu
Introducción
La Nanotecnología es un campo de las Ciencias Aplicadas, enfocado en el diseño, síntesis, caracterización y aplicación de materiales y dispositivos en una escala nanométrica (1). Su desarrollo como disciplina comenzó a finales de la década de los 90 del pasado siglo. Se aplica en la industria, la agricultura, la biología, la física, la química, en farmacia, en ecología, la informática, entre otras y promete revolucionar el mundo que conocemos hoy con grandes esperanzas. Sus productos inundan actualmente el mercado mundial y se ha convertido en la ciencia donde más se invierte en investigación y desarrollo. En el año 2013 el consumo de productos nanotecnológicos creció un 123% (2).
Aunque los investigadores no se ponen de acuerdo en enmarcar los inicios de la Nanotecnología, todos coinciden en destacar a Richard Feynman como el precursor de esta ciencia. Sus trabajos sobre electrodinámica cuántica le valieron en 1959 el Premio Nobel de Física. Feynman propuso fabricar productos en base a un reordenamiento de átomos y moléculas, concibiendo máquinas que trabajando con átomos individuales podrían consumir poquísima energía y conseguir velocidades asombrosas (3-5) .
Las posibles aplicaciones de la nanotecnología, basada en el desarrollo de materiales nano-estructurados y de nuevas herramientas que actúan a este nivel, han generado un área con gran potencial y con un enorme impacto social y económico. Uno de los sectores más sensibles donde se espera que la nanotecnología tenga un gran potencial es en el campo biomédico (6, 7).
Objetivo
Describir el empleo de la nanotecnología en las ciencias biomédicas y su panorámica en Cuba.
Metodología
Para la realización de este trabajo se llevó a cabo una revisión bibliográfica de distintos artículos y revistas científicas encontrados en diferentes bases de datos como PubMed o SciELO, a las que se ha accedido a través de Infomed. La búsqueda se realizó seleccionando publicaciones en español e inglés, utilizando palabras claves como “nanotecnología”, “nanomateriales”, “nanomateriales- medicina-oncología”.
Todas estas referencias bibliográficas se gestionaron por el programa “EndNote”.
Desarrollo
Se denominan ¨nanomateriales¨ a las estructuras creadas por la investigación nanotecnológica, cuyo tamaño oscila entre 1 y 100 nanómetros (nm) (8). A tal escala, la materia adopta propiedades diferentes de las que exhibe a gran escala: los nanomateriales serán más fuertes, más ligeros, mejores conductores de la electricidad, más porosos, menos corrosivos. Acumulan un potencial extraordinario para detectar cambios eléctricos en moléculas biológicas, los cuales se canalizan hacia el descubrimiento y/o tratamiento de una enfermedad (9). En general, la nanotecnología puede ser vista como una serie de “herramientas, dispositivos y materiales inteligentes o máquinas” que aunados a otros instrumentos (microscopio de fuerza atómica, microscopio de exploración por tunelización, softwares de modelización molecular) permiten la visualización y/o manipulación de nanoelementos como células, bacterias, virus y moléculas. Los nanofármacos podrían acarrear genes y agentes antivirales y antibacterianos hasta el interior de las células, tornando más eficaces los tratamientos de las enfermedades. Las nanopartículas aventajan a las micropartículas por ofrecer mayor superficie para el mismo volumen, atravesar poros más pequeños y ser más solubles (9).
Nanopartículas
Las nanopartículas son partículas cuyas dimensiones están 1-100 nm, que se producen de forma natural en casos de incendios forestales, erupciones volcánicas, etc., y se pueden fabricar e incorporar en diferentes procesos industriales lo que ha dado lugar a una gran exposición de estos nanomateriales a nivel medioambiental (10).
En virtud de su pequeño tamaño, las propiedades exhibidas por los nanomateriales son muy diferentes a la de esos mismos materiales en su escala convencional (11). Esto ofrece ventajas ya que los materiales formados en nanoescala cambian sus propiedades físicas, así se pueden construir materiales más livianos o de diferente conductividad eléctrica (12).
Estas propiedades hacen que posean la capacidad para atravesar las barreras biológicas como la piel, las mucosas gastrointestinales, respiratoria y la barrera hematoencefálica, la capacidad para alcanzar el órgano, tejido o grupo celular diana donde la molécula debe ejercer su acción, para alcanzar compartimentos intracelulares y la capacidad para controlar la liberación de la molécula activa en su lugar de acción o absorción (13).
Clasificación de los nanomateriales (10, 14)
Existen diversas formas alotrópicas del carbono, entre las que se encuentra el diamante, grafeno, grafito, fullerenos y nanotubos de carbono.
Fullereno: molécula compuesta al menos por 60 átomos de carbono, que adopta la forma de balón o cúpula geodésica (“buckyball”). Los fullerenos pueden ser 100 veces más fuertes que el acero, más conductivos que el cobre y más seguros para determinadas aplicaciones médicas. Por ser huecos, pueden “rellenarse” con quimioterápicos o agentes radiactivos que operarán en sitios cuidadosamente delimitados. Vacunas a base de antígenos vehiculizados en nanoesferas biodegradables lograrían mejores resultados que las producidas por métodos convencionales.
Nanotubo: estructura cilíndrica y delgada integrada por una secuencia de 60 átomos de carbono en una sola fila. Los nanotubos con propiedades antibacterianas están formados por auto–ensamblado de péptidos cíclicos. Son capaces de insertarse en las membranas celulares bacterianas y destruirlas, tanto in vitro como in vivo.
Dendrímero: macromoléculas tridimensionales sintetizadas a escala nanométrica, que se construyen añadiendo monómeros hasta formar un polímero de apariencia arbórea. Los dendrímeros son capaces de contener (almacenar) moléculas de fármacos en su interior y operar como vehículo de reparto; pueden penetrar fácilmente a las células y liberar drogas directamente en el blanco, además de desencadenar respuestas del sistema inmunológico. Ello sería singularmente útil en el tratamiento de los tumores malignos. Los dendrímeros de cuarta generación han demostrado resultados prometedores como herramientas de resonancia magnética de imágenes y técnicas de transferencia génica.
Puntos cuánticos: esferoides de cristales de seleniuro de cadmio a nivel de nanoescala los cuales son capaces de absorber la luz blanca y a continuación (nanosegundos más tarde) reemitirla en un color específico, por lo cual resultan potencialmente útiles para el diagnóstico, los análisis genéticos y la investigación farmacológica. Puntos cuánticos inyectados al organismo podrían detectar células cancerosas, introducirse dentro de ellas y responder al estímulo de un flash generando el calor suficiente para destruirlas.
Esferas (nanoenvoltura) (nanoshells): es un caparazón encerrando un nanocristal esférico. Por definición, son esferas concéntricas de 100 nm de diámetro compuestas por un núcleo dieléctrico o core (sílice o sulfuro de oro) y un recubrimiento metálico (oro), de manera que combinen la actividad óptica infrarroja con la propiedad coloidal biocompatible del oro (el cual no estimula el sistema inmune). Se asevera que además de acumularse en las células malignas, estas nanopartículas producirían su destrucción al concentrar la luz y producir calor.
Nanogotas: el aceite de soja en su forma normal tiene muy pocas o ninguna aplicación médica, pero una vez emulsionado con detergentes para formar gotitas de diámetro inferior a 600 nm, opera como un potente destructor de bacterias y virus.
Nanocables: se han desarrollado nanocables coaxiales utilizando nanotubos peptídicos autoensamblables como plantilla.
Nanobots o (nanorobots): se está investigando la posibilidad de crear nanomáquinas que puedan ser inyectadas en el cuerpo para controlar infecciones o reparar células.
Vías de entrada y efectos sobre el organismo
Sus vías de entrada en el organismo no difieren de las puertas de entrada conocidas para otros materiales, podemos resumirlas en vía de entrada respiratoria, digestiva y dérmica (2). La vía de entrada respiratoria se comporta como la principal vía de acceso de las nanopartículas al organismo, su pequeño tamaño favorece la capacidad de absorción y distribución por el mismo. Se ha comprobado que esta distribución generalizada se encuentra directamente relacionada con el menor tamaño de la partícula, lo que además de las patologías respiratorias que puedan ocasionar por acción in situ, podríamos añadir posibles trastornos producidos en distintos órganos alejados de la puerta de entrada (15, 16).
Las vías de entrada digestiva y dérmica revisten menor importancia, aunque se encuentran presentes. En cuanto a la vía de entrada digestiva, no se han encontrado descritos muchos efectos nocivos relacionados con su ingesta y se encuentran principalmente asociados a malas prácticas higiénicas de consumo durante su manipulación o por deglución de las nanopartículas depositadas o adheridas en las vías respiratorias. Por vía dérmica existen menos posibilidades de entrada en el organismo porque la piel intacta constituye un eficaz mecanismo de defensa frente a agentes externos, pero cuando existe alguna solución de continuidad con pérdida de la cutícula externa protectora, pueden penetrar y distribuirse por el organismo (15). En el año 2006 fue descrito el caso de un joven con quemaduras en el 30% del cuerpo que, tras una semana de tratamiento local con vendajes impregnados con partículas de plata, habitualmente utilizados para prevención de infecciones en quemados, presentó síntomas de hepatotoxicidad y coloración grisácea en la cara, encontrándose niveles de plata en orina y plasma elevados, que se normalizaron tras el cese de la exposición. También en 2008 los mismos autores describieron un caso de eritema multiforme, producido como respuesta alérgica tipo dermatitis de contacto en una persona con exposición laboral a dendrímeros en un laboratorio de investigación, cuya sintomatología desaparece en períodos de baja y reaparece tras la reincorporación al puesto de trabajo (2).
Nanomedicina. Métodos Nanotecnológicos en el diagnóstico y tratamiento del cáncer
Se considera que la Nanotecnología es el primer paso hacia la Nanomedicina, la cual puede ser definida como la ciencia que monitoriza, repara, construye y controla componentes y funciones biológicas en humanos mediante el uso de sistemas en nanoescala (17). Los avances en Medicina, producidos por la entrada de la Nanotecnología se concretan principalmente en mejoras en los métodos diagnósticos, en la liberación de fármacos y en el tratamiento de diversas enfermedades (17, 18).
La nanomedicina y nanotecnología son muy útiles para una gran variedad de campos, y uno de ellos es el tratamiento y diagnóstico del cáncer. Existen numerosos tipos de nanosistemas que deben ser biocompatibles y biodegradables, tienen que tener un tamaño de partícula nanométrico, así como poseer una elevada capacidad de incorporación del fármaco además de un prolongado tiempo de circulación. La investigación sobre estos sistemas se centra en el cáncer para así poder conseguir disminuir la alta toxicidad sistémica que tienen los tratamientos y aumentar la especificidad por los tejidos tumorales (19).
La palabra “cáncer” está definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un término genérico que engloba a un grupo muy amplio de enfermedades, más de 100, perfectamente diferenciadas, que puede afectar a cualquier parte del organismo (19).
En la mayoría de los casos relacionados con cáncer las principales complicaciones que sufren los pacientes suelen deberse a un diagnóstico tardío, es decir, en una etapa en la cual las células ya manifiestan aberraciones mayores, tanto en su función como en su morfología, lo que condiciona un serio deterioro para el paciente (20). Una alternativa para realizar un diagnóstico con mayor eficacia y rapidez, es utilizar los métodos nanotecnológicos emergentes. La membrana celular puede ser utilizada como un indicador de la enfermedad, ya que esta es responsable de una gran cantidad de funciones de regulación celular y de catalizar procesos metabólicos donde se manifiestan algunas de las alteraciones del cáncer. Por lo tanto, la nanotecnología permite realizar este tipo de análisis orientado al conocimiento de las características biomecánicas y ultraestucturales de las membranas celulares (21).
Los avances en la aplicación de la nanotecnología para el diagnóstico del cáncer, han tenido una evolución más rápida comparada con los progresos en el área del tratamiento (22). Existe una gran cantidad de métodos para establecer un diagnóstico por los medios tradicionales; sin embargo, en el campo de la nanotecnología se utiliza como uno de los principales métodos de diagnóstico la microscopía de fuerza atómica, que permite el estudio microtopográfico de las superficies, generando imágenes tridimensionales de alta resolución, en términos reales la microscopía de fuerza atómica ayuda en la obtención de imágenes que permitan la visualización de manera más específica y clara de una lesión oncológica sin perturbar la morfología normal de las células sanas (23-25).
Otra de las aplicaciones nanotecnológicas en el cáncer, es el monitoreo de la muerte celular programada o apoptosis, proceso vital del cuerpo humano. Actualmente, se han utilizado dos sistemas para el monitoreo de la apoptosis, ambos basados en la utilización de nanobiosensores. El primer sistema utilizado fue el de un nanobiosensor basado en anticuerpos que estudia la apoptosis detectando el citocromo C, cuya liberación es parte de la serie de eventos que generan la apoptosis. El segundo sistema utiliza un péptido sintético para medir la actividad de la caspasa-9, una enzima responsable del proceso de apoptosis. Este tipo de sistemas nanotecnológicos no sólo facilitan el monitoreo de las células, sino que lo consiguen sin afectar su función (21).
Desde el punto de vista de la genómica, el diagnóstico de cáncer puede realizarse por medio de secuenciación rápida de genes, con una técnica conocida como secuenciación mediante nanoporos. La técnica consiste en que una hebra de ADN es fabricada por medio de un poro de 1.5 nm en un complejo proteico alfa-hemolítico. Este cambio es grabado, de esta manera se pueden reportar secuencias largas de ADN con una tasa de más de 1000 bases por segundo, pero si se usan métodos nanotecnológicos esta tasa de secuenciación podría ser aumentada. Este tipo de técnica sería útil para identificar la predisposición de ciertos tipos de neoplasia endocrinas, el síndrome de Von Hippel, el tumor de Wilms, entre otros (23).
Es factible que, a corto plazo, la nanotecnología pueda generar terapias oncológicas, por ejemplo, la llamada hipertermia, al unir Nanopartículas de oro a anticuerpos monoclonales específicos para una variedad de cáncer, estas son llevadas a la localización específica de las células tumorales. Luego, utilizando un láser de tratamiento, cuya longitud de onda coincida con la de las Nanopartículas, se logra que estas vibren despidiendo energía en forma de calor con lo que se logra la destrucción del tumor; prácticamente sin daño en el tejido circundante. Aunque esta tecnología se encuentra en muchos casos en fase de ensayo preclínico promete establecerse como un tratamiento efectivo de tumores superficiales (26, 27).
Otra de las aplicaciones está dada en la liberación de fármacos. Los nanosistemas de liberación de fármacos transportan sustancias a través del organismo, aportando a estos una mayor estabilidad frente a la degradación, y facilitando su difusión a través de las barreras biológicas, por lo tanto, el acceso a las células diana. Todo esto ha sido posible por las grandes posibilidades que ofrecen éstos sistemas para mejorar la eficacia, seguridad y disponibilidad de numerosos fármacos (17).
Entre las ventajas que aportan éstas nanopartículas para su uso en la medicina, se pueden citar:
Capacidad para proteger la molécula encapsulada frente a su eventual degradación desde el momento de la administración en el paciente hasta que alcanza su lugar de acción o de absorción.
Capacidad para atravesar las barreras biológicas como la piel, las mucosas gastrointestinal o respiratoria o, también la barrera hematoencefálica.
Capacidad para alcanzar el órgano, tejido o grupo celular diana donde la molécula debe ejercer su acción (28).
Se produce una mayor acumulación del fármaco en el tejido tumoral: se puede producir el cambio en las características farmacocinéticas del fármaco, mejorándolas, aumentando así su localización como fármaco libre en biofase (29).
Algunos medicamentos y productos nanotecnológicos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para la terapia contra el cáncer que se encuentran en uso son: elAbraxane (en el cáncer de mama); el Daxil,es el producto destinado al tratamiento del cáncer de ovario; Emed, un antiemético destinado a prevenir náuseas en los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia), entre otros (30).
Tipo de Nanopartícula - Aplicación biomédica (30).
Dendrímeros lipídicos: Transporte e introducción de fármacos
Puntos quánticos: Obtención de imágenes
Nanopartículas superparamagnéticas: Obtención de imágenes; especificidad de fármacos
Nanotubos de carbono: Destrucción de células cancerosas
Microscopía de fuerza atómica: Obtención de imágenes
Secuenciación mediante nanoporos: Reporte de secuencias largas de DNA
Sistemas de entrega de DNA (liposomas, nanocristales de fármacos): Transfección de DNA
Nanobiosensores: Monitoreo de la apoptosis
Nanotecnología en Cuba
El cáncer ha ocupado el segundo lugar entre las causas de muerte en Cuba desde 1958 y su tendencia es ascendente desde entonces (31). En el año 2016 los tumores malignos cobraron 24303 vidas de todas las edades, siendo la tasa de mortalidad de 216.3 por 100000 habitantes. La Habana fue la provincia de mayor incidencia con 5505 defunciones (32).
De ahí que sea prioritaria la búsqueda de nuevas alternativas para su diagnóstico y tratamiento. Como parte de la Política Nacional de Ciencia, Tecnología y Salud de nuestro país para el 2018 se prevé la implementación del Programa Nacional de Nanociencia y Nanotecnología, el cual define las prioridades, objetivos y recursos necesarios para contribuir a la asimilación y despliegue de esta tecnología avanzada, con vistas al desarrollo económico y social de la nación (33).
En la actualidad el Centro de Aplicaciones Tecnológicas y Desarrollo Nuclear (CEADEN), fundado en 1987 con la presencia del Comandante en Jefe Fidel Castro Ruz y con el objetivo de realizar investigaciones aplicadas y trabajos de desarrollo encaminados a apoyar el desarrollo del programa nuclear cubano, lidera proyectos en el campo nanotecnológico (34).
Dentro de las instituciones cubanas más productivas en la esfera de la Nanociencia y la Nanotecnología se encuentran la Universidad de La Habana, especialmente el Instituto de Materiales y Reactivos (IMRE). Siete instituciones se han especializado en el área de las nanotecnologías para aplicaciones estructurales, y la caracterización y obtención de nanoestructuras y nanoelementos, encabezados por la Universidad de la Habana (UH), el Instituto Superior Politécnico “José Antonio Echeverría” (ISPJAE) y el CEADEN. Otras la aplican en entornos biomédicos, con protagonismo del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) y el Centro de Inmunología Molecular (CIM) (35).
Conclusiones
Las extraordinarias implicaciones científicas, tecnológicas y sanitarias de la nanotecnología son prácticamente infinitas y solo están limitadas a mediano y largo plazo por la imaginación y capacidad creativa de los científicos. Este tipo de avances brinda una nueva y mejor terapéutica contra el cáncer, uso que está determinado por la naturaleza, el tamaño y la superficie de las nanopartículas. Con su utilización se ha revolucionado la medicina, entrando en una era nanotecnológica en la cual ambas, la medicina y la tecnología en conjunto ofrezcan al paciente una mayor oportunidad de combatir esta enfermedad. La nanotecnología tiene un potencial muy grande para realizar importantes contribuciones en la prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer. Cuba desarrolla un programa Nacional de Nanociencia y Nanotecnología que le permite realizar investigaciones aplicadas a las Ciencia Biomédicas, liderando proyectos en esta esfera se encuentran centros como el CEADEN, CIGB, CIM y otros.
Referencias Bibliográficas
1. Pradeep T. Nano The essentials Understanding Nanoscience and Nanotechnology. 2008. The McGraw-Hill Companies, Inc.
2. Veiga-Álvarez Á, Sánchez-de-Alcázar D, Martínez-Negro M, Barbu A, González-Díaz JB, Maquea-Blasco J. Riesgos para la salud y recomendaciones en el manejo de nanopartículas en entornos laborales. Medicina y Seguridad del Trabajo. 2015;61(239):143-61.
3. Feneque J. Brief introduction to the veterinary applications of nanotechnology. Nanotechnology Now On line: http://www nanotech–now com/Jose–Feneque/Veteri–nary–Applications–Nanotechnology htm. 2003.
4. Pérez DL. Fabricación y estudio de las propiedades físicas de nanopartículas de aleación, núcleo@ corteza y núcleo@ corteza@ corteza basadas en Co, Au y Ag: Universidad Autónoma de Madrid; 2014.
5. Serena P, Giraldo J, TUTOR NTYJ. Guía didáctica para la enseñanza de la nanotecnología en educación secundaria. Reproduzze SL Alberto Aguilera; 2014.
6. Roblero-Bartolón GV, Ramón-Gallegos E. Uso de nanopartículas (NP) en la terapia fotodinámica (photodynamic therapy [PDT]) contra el cáncer. Gaceta Medica de Mexico. 2015;151:85-98.
7. Valdespino-Gómez VM, Valdespino-Castillo PM, Valdespino-Castillo VE. Estrategias para la regeneración de tejidos: células, inductores bioquímicos, bionanomateriales y bioconstrucciones. Alcances clínico-quirúrgicos. Cir Cir. 2014;82:578-89.
8. Gatoo MA, Naseem S, Arfat MY, Mahmood Dar A, Qasim K, Zubair S. Physicochemical properties of nanomaterials: implication in associated toxic manifestations. BioMed research international. 2014;2014.
9. Coppo J. Nanotecnología, medicina veterinaria y producción agropecuaria. Revista Veterinaria. 2009;20(1):61-71.
10. Bailon-Moscoso N, Romero-Benavides J. Genotoxicidad de los nanomateriales, grandes discrepancias y desafíos. Revista de Toxicología. 2016;33(1).
11. Mateo D, Morales P, Ávalos A, Haza AI. Nanopartículas de oro: aplicaciones y citotoxicidad in vitro. Acta toxicológica argentina. 2013;21(2):102-9.
12. Castillo FE. Retos de este siglo: nanotecnología y salud. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2012;29(1).
13. Ramírez Cabrera MA. Evaluación de la cinética de distribución y toxicidad de las nanopartículas de plata: Universidad Autónoma de Nuevo León; 2010.
14. Gutiérrez González L, Hernández Jiménez MJ, Molina Borchert L. Daños para la salud tras exposición laboral a nanopartículas. Medicina y Seguridad del Trabajo. 2013;59(231):276-96.
15. Savolainen K. Nanosafety in Europe 2015-2025: Towards safe and sustainable nanomaterials and nanotechnology innovations. Finnish Institute of Occupational Health; 2013.
16. Farràs MGR, Senovilla LP. Riesgos asociados a la nanotecnología. Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo (INSHT). 2008;797.
17. Guerrero-Arellano HE, Caicedo-Salazar JA, Guerrero-Zambrano EO. La Nanotecnología farmacéutica es una realidad. Dominio de las Ciencias. 2017;3(2):526-38.
18. Echevarría-Castillo F. Retos de este siglo: nanotecnología y salud. Rev Cub Hematol Inmunol Hemot[revista en internet]. 2013;29(1).
19. Barajas MdCR. TRABAJO FIN DE GRADO NANOMEDICINA COMO INNOVACIÓN TECNOLÓGICA DE INTERÉS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER. 2017.
20. Kawasaki ES, Player A. Nanotechnology, nanomedicine, and the development of new, effective therapies for cancer. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 2005;1(2):101-9.
21. Vo-Dinh T. Nanotechnology in biology and medicine: methods, devices, and applications: CRC Press; 2017.
22. Zambuzzi WF, Coelho PG, Alves GG, Granjeiro JM. Intracellular signal transduction as a factor in the development of “smart” biomaterials for bone tissue engineering. Biotechnology and bioengineering. 2011;108(6):1246-50.
23. Escamilla C, Martínez H, Rivera G. La Nanotecnología y sus Nuevas Aplicaciones en Oncología.
24. Rosal Rabes Bd. Nanomateriales para terapia e imagen en el infrarrojo. 2017.
25. Rojas-Aguirre Y, Aguado-Castrejón K, González-Méndez I. La nanomedicina y los sistemas de liberación de fármacos:¿ la (r) evolución de la terapia contra el cáncer? Educación química. 2016;27(4):286-91.
26. Zharov VP, Galitovsky V, Viegas M. Photothermal detection of local thermal effects during selective nanophotothermolysis. Applied Physics Letters. 2003;83(24):4897-9.
27. Letfullin RR, Joenathan C, George TF, Zharov VP. Laser-induced explosion of gold nanoparticles: potential role for nanophotothermolysis of cancer. 2006.
28. Bertrand N, Wu J, Xu X, Kamaly N, Farokhzad OC. Cancer nanotechnology: the impact of passive and active targeting in the era of modern cancer biology. Advanced drug delivery reviews. 2014;66:2-25.
29. Vieira DB, Gamarra LF. Advances in the use of nanocarriers for cancer diagnosis and treatment. Einstein (São Paulo). 2016;14(1):99-103.
30. González-Fernández A, Olmedo MP, Fernández TL, Vázquez RS, Freitas BD. Nanotecnología y sistema inmunitario. Monografías Dr. Esteve.
31. González-Longoria Boada L, Lemes Báez JJ. Características de la mortalidad por cáncer: Granma, año 2000. Revista Cubana de Medicina. 2002;41(6):0-.
32. Anuario estadístico de salud. La Habana. Cuba: Minsap.; 2017.
33. Orfilio P. Presentan Programa Nacional de Nanociencia y Nanotecnología. Granma. 2018.
34. CEADEN La Habana: http//www.ecured.cu; 2018.
35. Dayán Aguiar J, Arencibia Jorge R, Araujo Ruiz JA, Alba Labaut D. Producción científica cubana sobre Nanociencias y Nanotecnología. Ciencias de la Información. 2012;43(1).